Leki stosowane w znieczuleniach dokanałowych u psów i kotów

Leki do miejscowego znieczulenia w podaży dokanałowej

Leki miejscowo znieczulające to związki chemiczne, które w sposób odwracalny blokują przewodnictwo bodźców w zakończeniach nerwowych, nerwach obwodowych i korzeniach nerwów rdzeniowych. Głównym miejscem ich działania jest błona nerwu, w której następuje blokada swoistych jonowych kanałów sodowych (10). Leki te produkowane są jako chlorowodorki w roztworach o pH lekko kwaśnym, np. chlorowodorek lignokainy ma pH 6,5, chlorowodorek bupiwakainy – od 4 do 6,5. Dzięki kwaśnemu środowisku trzeciorzędowa grupa aminowa staje się rozpuszczalna w wodzie. Lek w środowisku tkankowym (pH 7,4) podlega buforowaniu i pewna jego część (zależna od pKa) dysocjuje, uwalniając wolną zasadę. Ta właśnie zasada jest rozpuszczalna w tłuszczach i dyfunduje do wnętrza włókna nerwowego, gdzie następuje ponowna jonizacja na skutek niższego pH tu panującego. Forma zjonizowana leku wewnątrz nerwu ma powinowactwo do podjednostki α kanałów sodowych regulowanych napięciem i łącząc się z nią, blokuje zmiany konformacyjne białek kanałowych. Zmiany przestrzenne w kanałach uniemożliwiają napływ jonów sodowych do komórki, co z kolei hamuje generowanie i przewodzenie potencjału czynnościowego. Stopniowo dochodzi do wzrostu progu pobudliwości włókien nerwowych, aż w końcu dochodzi do całkowitego zablokowania przewodzenia impulsów elektrycznych. Proces ten jest w znacznym stopniu zależny od zmian toczących się w tkankach. W stanie zapalnym bądź w stanie zakwaszenia organizmu leki miejscowego znieczulenia znacząco wolniej dysocjują, przez co powstaje mało aktywnej wolnej zasady, w następstwie czego ich działanie jest wyraźnie ograniczone. Dodatkowo działanie leków hamują zaburzenia elektrolitowe pod postacią hipokaliemii i hiperkalcemii (11). Klinicznie stan taki objawia się brakiem efektu lub znacznym spłyceniem działania analgetycznego w określonej części ciała po prawidłowym wstrzyknięciu środka miejscowo znieczulającego np. w okolicę nerwu obwodowego zaopatrującego znieczulany obszar.

Szczególną i bardzo istotną cechą leków do znieczulenia miejscowego jest to, że działają one w mechanizmie odwracalnego blokowania przekazywania impulsów w nerwach obwodowych. Proces ten, podobnie jak w przypadku innych środków anestetycznych, odbywa się na drodze dyfuzji biernej zgodnie z gradientem stężeń. Wstrzyknięty np. zewnątrz­oponowo analgetyk miejscowy stopniowo przedostaje się do krążenia włośniczkowego, co powoduje spadek jego stężenia w tkance tłuszczowej wewnątrz kanału kręgowego. W miarę upływu czasu stężenie leku w tkankach zaczyna spadać poniżej stężenia we włóknach nerwowych, co prowadzi do dyfuzji środka na zewnątrz aksonu. Końcowym efektem tego procesu jest stopniowy powrót prawidłowej funkcji włókna nerwowego i ustąpienie analgezji miejscowej. Oczywiście czas działania analgetyku miejscowego zależy również od jego powinowactwa do białek receptorowych kanałów jonowych.

W znieczuleniach dokanałowych zastosowanie ma szereg środków do znieczulenia miejscowego różniących się wieloma cechami fizykochemicznymi, decydującymi przede wszystkim o sile i długości działania oraz toksyczności leku. Szybkość, z jaką środek rozpoczyna swoje działanie, zależy od pKa, czyli takiego pH, przy którym forma zjonizowana i niezjonizowana występują w równych ilościach. Wykazano, że im bardziej pKa danego środka jest zbliżona do fizjologicznego pH, tym szybszy obserwuje się początek działania leku. Dla lignokainy stała dysocjacji (pKa) wynosi 7,86, stąd w znieczuleniu zewnątrzoponowym początek działania u psów obserwuje się najczęściej po około 5 minutach. Bupiwakaina bądź ropiwakaina, których pKa wynosi 8,1, ujawniają swoje działania zwykle po kilkunastu minutach od wprowadzenia do kanału kręgowego (12). Czas działania analgetyków miejscowych zależy od zdolności łączenia się z białkami, dawki całkowitej oraz zastosowania dodatkowo środka obkurczającego naczynia krwionośne. Największe powinowactwo do białek receptorowych kanałów sodowych (sięgające 94-96%) mają ropiwakaina i bupiwakaina, wyraźnie słabsze mepiwakaina (75% wiązania z białkami), najsłabsze natomiast lidokaina (64%). U bardzo młodych zwierząt wiązanie z białkami, zwłaszcza lignokainy jest jeszcze słabsze, stąd czas działania znieczulenia może być wyraźnie krótszy niż u pacjentów starszych.

Zwiększając dawkę całkowitą leków miejscowo znieczulających, proporcjonalnie wydłużamy czas analgezji i poprawiamy jej jakość. Stąd duża objętość analgetyku jest zwykle bardziej skuteczna. W przypadku leków podawanych dokanałowo ich objętość jest determinowana wielkością przestrzeni zewnątrzoponowej lub podpajeczynówkowej, dlatego czynnikiem częściowo decydującym o długości i jakości analgezji dokanałowej będzie ich stężenie w roztworze. Również samo miejsce podania leku wpływa na szybkość i czas znieczulenia. W przypadku bupiwakainy kliniczny efekt znieczulenia zewnątrzoponowego u ludzi pojawia się zwykle po upływie 4-17 minut, natomiast efekt maksymalny występuje około pół godziny po podaniu i może utrzymywać się od 200 do 400 minut. Po podaniu podpajęczynówkowym najszybszy efekt obserwujemy zwykle po kilkunastu sekundach, a już po 15 minutach występuje efekt maksymalny. W tym przypadku blokada może utrzymywać się również do 400 minut (13). U psów znieczulanych zewnątrzoponowo bupiwakainą w dawce od 1,0 do 1,5 mg/kg wykazano całkowitą blokadę receptorów czuciowych w czasie 12 do 30 minut i częściową lub całkowitą blokadę receptorów sensorycznych i motorycznych w czasie od 50 do 200 minut (14).

Na czas działania leków do znieczulenia miejscowego znaczący wpływ ma dodanie leków obkurczających naczynia krwionośne. Dołączenie leków wazokonstrykcyjnych poprawia jakość blokady, wydłuża czas działania leków miejscowo znieczulających oraz ogranicza działania niepożądane. Zwykle stosuje się adrenalinę w rozcieńczeniu 1:200 000, co oznacza, że w 1 ml np. lignokainy znajduje się 5 µg adrenaliny. Roztwory zawierające adrenalinę są niestabilne w środowisku zasadowym, stąd charakteryzują się one niższym pH. Działanie obkurczające naczynia jest mocniejsze w przypadku leków o krótkim działaniu. Tak więc połączenie lignokainy z adrenaliną wydłuża czas trwania analgezji o ok. 50%. W przypadku bupiwakainy i ropiwakainy dodanie adrenaliny nie wpływa na czas trwania bezbolesności, a długość działania danego leku zależy od stopnia wiązania z białkami receptorowymi. Ropiwakaina dodatkowo sama posiada właściwości wazokonstrykcyjne. W praktyce klinicznej fabrycznie łączone preparaty mają wolniejszy początek działania, ze względu na obniżoną zawartość formy niezjonizowanej, niż wtedy, kiedy adrenalina jest dodawana bezpośrednio przed użyciem. Dodatkowymi ograniczeniami w stosowaniu adrenaliny są choroby przewlekłe. Należy pamiętać, że leków obkurczających naczynia nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca, nadciśnieniem tętniczym, a także u zwierząt z nadczynnością tarczycy, jaskrą czy niewyrównaną cukrzycą.

Siła działania leków do znieczulenia miejscowego zależy od współczynnika rozpuszczalności w tłuszczach czyli tzw. lipofilowości (współczynnik n-oktanol/woda, ang, O/B – octanol/buffer). Współczynnik ten charakteryzujący powinowactwo związku chemicznego do fazy lipidowej i wodnej jest najbardziej użytecznym parametrem w przewidywaniu aktywności biologicznej leku. Im wyższa bowiem rozpuszczalność w tłuszczach, tym większa siła działania, ponieważ zwiększa się zdolność leku do przenikania przez błonę komórkową. Dla lignokainy O/B wynosi 110, natomiast dla bupiwakainy O/B = 346-560, co oznacza, że ten ostatni środek ma 4-krotnie silniejsze działanie.