Rozpoznawanie i leczenie nieswoistych zapaleń jelit u psów

Pacjenci, u których wcześniejsze badania kliniczne, obrazowe i laboratoryjne, a także proces rozpoznania przez leczenie, nie doprowadziły do ustalenia przyczyny przewlekłego procesu zapalnego jelit, mogą zostać zakwalifikowani do grupy chorych na idiopatyczne nieswoiste zapalenie jelit (NZJ). Schemat postępowania diagnostycznego w rozpoznawaniu NZJ u psów podano w tabeli 1 (str. 16). Zaproponowany tok postępowania zyskuje coraz więcej zwolenników, i to zarówno w gronie naukowców, jak i lekarzy praktyków. Zaletą takiego sposobu rozpoznania jest ograniczenie kosztów (i tak niemałych) z uwagi na znaczną liczbę koniecznych analiz. Ponadto, pomimo intensywnych badań, nie udało się znaleźć takich wskaźników laboratoryjnych oraz charakterystycznych zmian histopatologicznych w budowie nabłonka jelit, które w sposób jednoznaczny pozwoliłyby rozpoznać różne formy enteropatii. Niestety przedstawiony schemat postępowania w rozpoznawaniu nieswoistych zapaleń jelit ma również wady. Na tempo ustępowania objawów po podaniu odpowiednich leków lub diety może wpływać szereg czynników, poczynając od rzetelności właściciela, występowania czynników stresogennych, po współchorobowość czy wielochorobowość. Istotny wpływ może mieć również odpowiedni rodzaj zaleconych wcześniej badań, mających na celu wykluczenie innych chorób, zwłaszcza systemowych, przebiegających z przewlekłymi objawami ze strony przewodu pokarmowego.

Terapia

W świetle obecnych badań nad etiopatogenezą NZJ u psów, dotyczących zmienionej odpowiedzi immunologicznej na niektóre składniki diety i florę bakteryjną, w terapii tego schorzenia możemy stosować różne grupy leków. Wyznacznikiem do zastosowania odpowiednich schematów terapeutycznych jest obecnie wskaźnik natężenia objawów klinicznych (CIBDAI). Próby leczenia nieswoistych zapaleń jelit w oparciu o wartości wybranych wskaźników laboratoryjnych, w tym immunologicznych, oraz ocenę natężenia nacieku komórkowego w okolicy blaszki właściwej i zmian w strukturze błony śluzowej nie uzyskały aprobaty gastroenterologów. Podstawową przyczyną takiej oceny jest brak zadawalającej zależności między wartościami parametrów laboratoryjnych oraz wynikami oceny histopatologicznej a stanem klinicznym pacjenta. Oczywiście wspomniane badania są niezbędnym elementem rozpoznania, jednakże zastosowanie odpowiedniego modelu leczenia jest uzależnione od natężenia objawów klinicznych. Oceny natężenia procesu chorobowego dokonuje się w oparciu o analizę sześciu parametrów klinicznych zaproponowanych przez Jergensa w 2003 roku: aktywność, apetyt, wymioty, konsystencja kału, częstotliwość defekacji i utrata wagi (7). U pacjentów z sumą punktów do 3 objawy kliniczne ocenia się jako nieistotne. U takich pacjentów można zalecić zmianę diety na typu intestinal oraz stałą kontrolę lekarską. Do grupy pacjentów o łagodnym przebiegu kwalifikuje się zwierzęta, które uzyskały od 4 do 5 punktów, umiarkowanym o sumie punktów od 6 do 8 – i ciężkim, u których po zsumowaniu kolejnych parametrów wartość wskaźnika przekroczyła 9 punktów.

W zależności od natężenia procesu chorobowego stosuje się odpowiednie leczenie. Terapia oparta wyłącznie na zmianie diety możliwa jest jedynie u psów z niewielkim nasileniem choroby (chociaż nie zawsze skuteczna), a u pacjentów z cięższym przebiegiem powinna być w każdy przypadku klinicznym niezbędnym, choć nie jedynym, elementem postępowania leczniczego (10). Najczęściej stosowane są diety hipoalergiczne, niskoresztkowe, np. intestinal, jeżeli zmiany lokalizują się głównie w jelicie cienkim, lub o zwiększonej zawartości włókna, kiedy procesem zapalnym objęte jest jelito grube. U niektórych pacjentów wkrótce po rozpoczęciu leczenia NZJ stan zapalny ulega zmniejszeniu i zwiększa się przepuszczalność śluzówkowa dla antygenów żywieniowych, i dlatego ponownie mogą u nich wystąpić objawy żołądkowo-jelitowe. Zaleca się zatem wprowadzenie innego, nowego źródła białka 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia, kiedy uda się zmniejszyć stan zapalny. W terapii przypadków o lekkim natężeniu procesu zapalnego, oprócz wprowadzenia diety, można rozważyć stosowanie immunomodulatorów, przeważnie betaglukanów i probiotyków (2, 8). Preparaty te stymulują wytwarzanie interleukin przeciwzapalnych oraz TNF-α, co w konsekwencji przywraca równowagę w stężeniu cytokin pro- i przeciwzapalnych (14). Zalecana dawka betaglukanów to 7 mg/kg m.c., podawanych jako suplement diety, natomiast warunkiem dobrej skuteczności stosowania probiotyków jest zgodność gatunkowa i, jeżeli to możliwe, stosowanie żywych kultur. Preparaty liofilizowane odznaczają się jednak mniejszą skutecznością.

W leczeniu NZJ o umiarkowanym natężeniu objawów klinicznych, oprócz wcześniej wymienionych preparatów, można stosować niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), które wykazują działanie bakteriostatyczne, przeciwzapalne i immunosupresyjne (1). U psów stosowane są przeważnie dwa rodzaje preparatów, w zależności od lokalizacji procesu zapalnego. Sulfasalazyna stosowana jest u psów w przypadku nieswoistego zapalenia jelita grubego w dawce 12,5 mg/kg co 6 godzin p.o. przez 14 dni, a następnie 12,5 mg/kg co 12 godz. przez 28 dni i 10 mg/kg co 24 godziny przez 14 dni. Mesalazyna czy olsalazyna, nowsze pochodne aminosalicylanów, działają już na terenie jelita cienkiego (11). U psów ze względu na częściej występujące zmiany w tym odcinku przewodu pokarmowego (u 70-80% psów z NZJ zmiany występują w jelicie cienkim), wydają się być one bardziej użyteczne, a jednocześnie pozwalają na wydłużenie czasu remisji choroby (12). Zalecana dawka mesalazyny to 12,5 mg/kg m.c. 2 x dziennie przez 4-6 tyg. Można podawać także cyklosporynę A (5 mg/kg m.c. przez 8-10 tyg., potem zmniejszając dawkę) lub Metronidazol^® (10-20 mg/kg 2 razy dziennie p.o. przez 10-14 dni, potem raz dziennie przez 10-14 dni).

U pacjentów z ciężkim natężeniem procesu chorobowego najskuteczniejszą terapią jest immunosupresja, stosowana także, gdy wcześniejsze leczenie z użyciem diety, probiotyków, immunomodulatorów czy niesterydowych leków przeciwzapalnych u pacjentów z umiarkowanym natężeniem objawów klinicznych nie przyniosło spodziewanego efektu terapeutycznego (9). Z tej grupy leków powszechnie stosuje się glukokortykoidy, a najczęściej prednizolon, podawany w dawce 2 mg/kg m.c. co 12 godzin przez 2-4 tygodnie, którą następnie stopniowo zmniejszamy o 25% co tydzień lub dwa, aż do uzyskania niskiej dawki, tzw. podtrzymującej, podawanej co 48 godzin. W celu eliminacji objawów ubocznych można podawać Budesonid^®, glikokortykoid nowszej generacji, w dawce 3 mg/zwierzę/dzień lub 1 mg/zwierzę/dzień dla ras małych (16). Glikokortykoidy należy podawać pod osłoną antybiotyków, które trzeba wycofać z leczenia, kiedy stwierdzi się poprawę stanu klinicznego pacjenta. Leczenie glikokortykoidami należy rozpocząć nie wcześniej niż po 2 tygodniach od początku stosowania antybiotyków, które podajemy w celu wykluczenia lub potwierdzenia ARE.

W przypadku braku skuteczności podawania glikokortykoidów można podawać azatioprinę w ilości 2 mg/kg raz dziennie p.o. przez pięć dni, a później co drugi dzień, na przemian z prednisolonem. W trakcie leczenia tym preparatem co 2-4 tygodnie należy wykonywać badania hematologiczne, z uwagi na jego zdolność do hamowania czynności szpiku kostnego (9). Rzadziej stosowany jest chlorambucil (0,25-0,33 mg/kg p.o. co 3 dni) lub cyklofosfamid (50 mg/m2 powierzchni p.o. przez 4 kolejne dni każdego tygodnia (monitoring hematologiczny). Leczenie wspomagające może obejmować podawanie kobalaminy (np.: z uwagi na brak apetytu czy uszkodzenie błony śluzowej) w dawce 250-1000 mcg/psa s.c. raz na tydzień przez 4-6 tygodni, potem co 2 tygodnie przez 6 tygodni, następnie raz w miesiącu. Nie należy podawać kobalaminy doustnie. Zalecane jest również podawanie kwasu foliowego w dawce 1 mg/średniego psa dziennie, doustnie. Postępowanie terapeutyczne stosowane w NZJ w zależności od natężenia objawów klinicznych przedstawiono w tabeli 2. W trakcie leczenia należy kontrolować stan kliniczny chorych zwierząt. Ocena wskaźnika CIBDAI w trakcie leczenia i po jego zakończeniu jest podstawowym kryterium skuteczności terapii. Brak poprawy stanu klinicznego pacjenta zmusza lekarza do wprowadzenia nowego leku, a jeżeli to nie skutkuje, należy zastanowić się nad weryfikacją wcześniej postawionego rozpoznania.

Perspektywy leczenia NZJ

Perspektywy w leczeniu NZJ u psów związane są z coraz powszechniejszym stosowaniem u ludzi leków najnowszej generacji, ukierunkowanych na mechanizm patogenetyczny leżący u podstaw przewlekłych zapaleń jelit. Terapia biologiczna to leczenie skierowane na różne etapy przebiegu procesu zapalnego, które obejmuje neutralizacje cytokin prozapalnych, wykorzystanie cytokin przeciwzapalnych i hamowanie adhezji neutrofili (13). Terapia biologiczna przynosi pomyślne rezultaty w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit u ludzi, jednakże w medycynie weterynaryjnej pozostaje na razie na etapie badań, aczkolwiek istnieje już sporo doniesień o jej dobrej skuteczności, również w leczeniu tego schorzenia u psów.

Piśmiennictwo

1. Cipolla G., Crema F., Sacco S., Moro E., de Ponti F., Frigo G.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and inflammatory bowel disease: current perspectives. „Pharmacol Res.”, 2002, 46, 1-6.
2. Chen J., Seviour R.: Medicinal importance of fungal β-(1→3),(1→6) glucans. „Mycological Research”, 2007, 3, 635-652.
3. Day M.J., Blizer T., Mansell J., Wilcock B., Hall E.J., Jergens A., Minami T., Willard M., Washabau R.: Histopathological Standards for the Diagnosis of Gastrointestinal  Inflammation in Endoscopic Biopsy Sampels from the Dog and Cat: A Report from the World Small Animal Veterinary Association Gastrointestinal Standardization Group. „J. Comp. Path.”, 2008, 138, S1-S43.
4. Garcia-Sancho M., Rodriguez-Franco F., Sainz A., Rodriguez A., Silvan G., Illera J.C.: Serum gastrin in canine chronic lymphocytic-plasmacytic enteritis. „Can. Vet. J.”, 2005, 46, 630-634.
5. German A.J., Hall E.J., Day M.J.: Chronic Intestinal Inflammation and Intestinal Disease in Dogs. „J. Vet. Intern. Med.”, 2003, 17, 8-20.
6. Ghosh S., van Heel D., Playford R.J.: Probiotics in inflammatory bowel disease: is it all gut flora modulation? „Gut”, 2003, 53, 620-622.
7. Jergens A.E., Schreiner C.A., Frank D.E., Niyo Y., Ahrens F.E., Eckersall P.D., Benson T.J., Evans R.: A scoring index for disease activity in canine inflammatory bowel disease. „J. Vet. Intern. Med.”, 2003, 17, 291-297.
8. Mitsuyama K., Toyobaga M., Sata M.: Intestinal microflora as a therapeutic target in inflammatory bowel disease. „J. Gastroenterol.”, 2002, 37, 73-77.
9. Modigloani R.: Immunosupresors for Inflammatory Bowel Disease: How Long Is Long Enough? „Inflammatory Bowel Diseases”, 2000, 6, 251-257.
10. Münster M., Hürauf A., Bilzer T.: Assessment of disease severity and outcome of dietary, antibiotic and immunosuppressive interventions by use of the canine IBD activity index in 21 dogs with chronic inflammatory bowel disease. „Berl. Munch. Tierarztl. Wochenschr.”, 2006, 119, 493-505.
11. Ransford R.A.J, Langman M.J.S.: Sulphasalazine and mesalazine: serious adverse reactions re-evaluated on the basis of suspected adverse reaction. reports to the Committee on Safety of Medicine. „Gut”, 2002, 51, 536-539.
12. Rychlik A., Nieradka R., Depta A., Paluszewski A., Sarti K.: Skuteczność różnych metod leczenia przewlekłej zapalnej choroby jelit u psów. „Medycyna Wet.”, 2008, 64, 796-799.
13. Sanchez-Muńoz F., Dominguez-Lopez A., Yamamoto-Furusho J.K.: Role of cytokines in inflammatory bowel disease. „World J. Gastroenterol.”, 2008, 14, 4280-4288.
14. Sauter S.N., Allenspach K., Gaschen F., Grone A., Blum J.W.: Cytokine expression in an ex vivo culture system of duodenal samples from dogs with chronic Enteropathies: Modulation by probiotic bacteria. „Domestic Animal Endocrinology”, 2005, 29, 605-606.
15. Simpson W.: Managing chronic enteropathies in dog. Materiały North American Veterinary Coinference, Atlanta 2010, 577-580.
16. Tumulty J.W., Broussard J.D., Steiner J.M., Peterson M.E., Williams D.A.: Clinical effects of short-term oral budesonide on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in dogs with inflammatory bowel disease. „J. Am. Anim. Hosp. Assoc.”, 2004, 40, 120-123.

dr hab. Andrzej Rychlik, prof. UWM
Katedra Diagnostyki Klinicznej
Wydział Medycyny Weterynaryjnej
Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie
10-719 Olsztyn ul. M. Oczapowskiego 14