Charakterystyka tetracyklin stosowanych w medycynie weterynaryjnej

Spektrum działania

Tetracykliny są antybiotykami bakteriostatycznymi o szerokim spektrum działania. Badania in vitro wskazują, że w wysokich stężeniach wykazują również właściwości bakteriobójcze (7). Spektrum działania tych leków obejmuje bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne oraz drobnoustroje atypowe (tab. 1).

Nowsze leki z omawianej grupy, jak doksycyklina i minocyklina, mają silniejsze działanie przeciwdrobnoustrojowe niż leki starszej generacji, szczególnie przeciwko drobnoustrojom beztlenowym takim jak Bacteroides fragilis oraz Clostridium spp. Obecnie najskuteczniejszym lekiem z omawianej grupy jest tigecyklina, wykazująca aktywność wobec szczepów tetracyklinoopornych (8). Tetracykliny nie są natomiast skuteczne przeciwko Proteus mirabilis, Providencia spp. i Pseudomonas aeruginosa. Postępujący wzrost lekooporności powoduje obniżenie skuteczności tych leków nawet przeciwko drobnoustrojom wcześniej wrażliwym na te substancje, stąd często tetracykliny muszą być stosowane w terapii skojarzonej lub w znacznie wyższych niż zalecane dawkach (11).

Oporność drobnoustrojów na tetracykliny

Od momentu wprowadzenia tetracyklin do powszechnego użycia upłynęło ponad pół wieku. W tym okresie zauważono stopniowy wzrost oporności drobnoustrojów patogennych, komensalnych czy też środowiskowych na te antybiotyki. W izolatach pobranych przed 1950 rokiem wykazano około 2% lekooporności, natomiast pod koniec XX wieku liczba ta wzrosła co najmniej 10-20-krotnie (3). Powodem tego zjawiska było szerokie stosowanie tych leków nie tylko w medycynie, ale również w hodowli zwierząt (jako stymulatory wzrostu), rolnictwie (jako opryski roślin), pszczelarstwie oraz akwakulturze (3, 12). Tetracykliny są stosunkowo tanimi, ogólnie dostępnymi środkami, stąd ich roczne zużycie na świecie znacznie przekracza 1000 ton (3).

Tak olbrzymia ilość substancji dostających się do środowiska w formie niezmienionej lub w postaci metabolitów jest jedną z głównych przyczyn narastania lekooporności (13). Niemniej jednak sama lekooporność jest zjawiskiem naturalnym, wynikającym z pochodzenia tetracyklin. Część stosowanych tetracyklin ma pochodzenie bakteryjne, dlatego drobnoustroje jako producenci tych substancji posiadają mechanizmy broniące je przed ich własnymi produktami (14). Mechanizmy te są kodowane w genomie bakterii i przenoszone na inne drobnoustroje przez plazmidy czy transpozony (3). Różnice w budowie omawianych antybiotyków są niewielkie, co powoduje, że mechanizm gwarantujący oporność na tetracyklinę naturalną zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia oporności wobec substancji półsyntetycznej (3, 13).

Zjawisko lekooporności występuje w różnym natężeniu zarówno u bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych i wynika z kilku mechanizmów: a) czynnego wypompowywania leku (efflux pump); sugeruje się, że w przypadku bakterii Gram-dodatnich mechanizm ten może być nieskuteczny w odniesieniu do doksycykliny i minocykliny (8), b) ochrony rybosomów przez wyspecjalizowane białka RPP (Ribosomal Protection Proteins), c) enzymatycznej inaktywacji, d) punktowych mutacji w 16S rRNA w kompleksie translacyjnym oraz e) zmniejszania przepuszczalności błony zewnętrznej przy jednoczesnym wzroście wypompowywania leku u bakterii Gram-ujemnych (3, 8, 13). Spośród wszystkich mechanizmów gwarantujących drobnoustrojom oporność na tetracykliny tylko enzymatyczne unieczynnianie jest skuteczne w przypadku tigecykliny (14). Wynika to z faktu posiadania przez cząsteczkę tigecykliny grupy 9-t-butyl-glicylamidowej, która prawdopodobnie jest „przeszkodą przestrzenną” podczas próby usunięcia cząsteczki z komórki lub podczas ochrony rybosomu przez białka RPP. Należy mieć na uwadze fakt, że oporność na tetracykliny ma charakter plazmidowy, dlatego szerzy się stosunkowo szybko.